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橘右京,免疫+靶向,对微卫星稳定结直肠癌有用吗?| 胃肠食管肿瘤资讯-雷火电竞下载

admin 南方天气预报 2019-05-23 291 0

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免疫联合靶向医治能否战胜微卫星安稳结直肠癌(CRC)的免疫反抗?姜黄素能否防治胃癌?炎症是怎么导致胃癌的?请看第4期胃肠食管肿瘤资讯。

文丨Cindy

来历丨医学界肿瘤频

本期概要

  • IMblaze370实验:MEK/PD-L1按捺剂三线医治结直肠癌失利

  • 姜黄素或有助防治胃癌

  • “炎症怎么导致胃癌”的疑团总算揭开

IMblaze370实验:MEK/PD-L1按捺剂三线医治结直肠癌失利

通常状况下,微卫星安稳转移性CRC对免疫医治无反响。那么免疫医治联合靶向医治会有怎样的成果呢?

III期临床实验IMblaze370给出了答案:免疫医治联合靶向医治与规范三线医治比较,未能改进微卫星安稳转移性CRC患者的生计[1,2]

研讨成果近来宣布于《Lancet Oncology》。

IMblaze 370是一项随机、对照、多中心、敞开标签、3期实验,在11个国家的73个学术医疗中心展开,招募目标为年纪至少18岁、无法切除的部分晚期或转移性CRC、基线东部肿瘤协作组体能状况评分0-1、承受至少2种全身化疗计划后疾病开展或不耐受的患者。

成果显现,入组363例患者,阿特珠单抗(PD-L1按捺剂)联合cobimetinib(MEK按捺剂)组为183例,阿特珠单抗组为90例,瑞戈非尼组为90例。

  • 联合医治组患者的中位总生计期并不优于瑞戈非尼组(8.9个月 vs 8.5个月,HR 1.00,P=0.99),而阿特珠单抗组总生计(7.1个月)劣于瑞戈非尼组(HR 1.19,P=0.34)。


  • 联合医治组和阿特珠单抗组的中位无开展生计期均为1.9个月,而瑞戈非尼组为2.0个月(图1)。联合医治组有3%患者取得客观缓解,而两单药组各有2%患者取得客观缓解。

意向医治人群的总生计(A)和无开展生计期(B)

“尽管临床前数据支撑MEK / PD-L1按捺剂,但研讨成果标明PD-L1免疫检查点和MAPK介导的免疫按捺的两层按捺,缺少以对免疫豁免型(immune-excluded)肿瘤发作抗肿瘤免疫反响,如微卫星安稳转移性CRC。”研讨者指出,该抗肿瘤反响失利或许是由于存在绕过MEK按捺剂按捺MAPK通路的代替机制。

在同期述评中,评论者指出,研讨成果好像停止了MEK按捺可战胜微卫星安稳CRC患者免疫反抗的观念。由于对潜在生物学理论和支撑性开始临床成果抱有极大的科学爱好和热心,所以IMblaze370实验的阴性成果十分令人绝望。可是,重视这种意外失利的潜在原因势在必行。

他还指出,关于MEK按捺的免疫调理效果实际上并没有结论。一些数据报导了其按捺T淋巴细胞增殖反响、抗原特异性扩增以及损害树突细胞对立原的加工,这或可解说该实验的阴性成果。

他还质疑该实验缺少生物标志物,并标明,关于微卫星安稳CRC的异质性肿瘤特征,或许需求“共同的免疫调理战略”来康复免疫原性并发作抗肿瘤免疫应对。

姜黄素或有助防治胃癌

姜黄素广泛用于赋予食物色彩和滋味,除此之外,还有什么效果?

巴西研讨人员发现,姜黄素和其他生物活性化合物或许有助防备或抗击胃癌[3]

研讨成果宣布于《Epigenomics》。

研讨的榜首作者、巴西帕拉联邦大学(UFPA)的Danielle Queiroz Calcagno教授标明,姜黄素、胆钙化醇(一种维生素D)、白藜芦醇(多酚)和槲皮素等或可防备或抗击胃癌,它们是组蛋白活性的天然调理剂。

研讨发现,来自胃癌患者的细胞表现出组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)表达方式的改动。这些改动是表观遗传的,而且影响许多肿瘤(包含胃癌)基因组的结构和完整性。

此外,最近的研讨标明,营养素和生物活性化合物可调理HAT和HDAC的活性,基于此,UNIFESP和UFPA的研讨人员着手辨认或许影响组蛋白乙酰化的要素,以便协助防备胃癌,乃至医治胃癌。

成果发现,除姜黄素外,其他化合物包含胆钙化醇、白藜芦醇(首要存在于葡萄籽和红葡萄酒)、槲皮素(苹果、西兰花和洋葱中含量丰厚)、香叶醇(从木棉树、印度藤黄的树皮中别离提取)和丁酸钠(由肠道细菌经过膳食纤维发酵发作)均在调理组蛋白活性中发挥重要效果。

“这些化合物可经过促进或按捺组蛋白乙酰化,来激活或按捺参加胃癌发作的基因,”Calcagno说。例如,姜黄素首要经过按捺HAT和HDAC来影响组蛋白润饰,然后按捺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡(程序性细胞逝世)。

“炎症怎么导致胃癌”的疑团总算揭开

早在1982年,研讨人员报告了缓慢胃炎与胃幽门螺杆菌(Hp)之间的相关。随之一系列研讨标明,Hp除参加胃炎外,也是消化性溃疡和胃癌发作的重要要素。尽管细菌和疾病之间的相关是清晰的,但关于Hp引起胃癌的切当机制仍存争辩。

将近40年后,现在日本金泽大学和日本医学研讨与开展局的研讨人员总算发现,Hp感染引起的炎症可增强NOXO1蛋白表达,然后诱导胃上皮干细胞增殖,并导致胃肿瘤[4]

研讨最近宣布于《Oncogene》。

胃炎小鼠模型的胃炎相关胃黏膜增生及黏膜安排切片H&E染色

炎症怎么导致胃癌?研讨人员描绘了其揭开疑团的进程。

研讨人员标明,肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种引起炎症的细胞因子,他们之前发现,TNF-α经过激活一种叫做NOXO1的蛋白来促进胃肿瘤的构成,但不知道NOXO1怎么在胃中诱导肿瘤构成。

NOXO1是NOX1复合物蛋白的一种成分,其可发作安排损害分子即活性氧(ROS)。更精确地说,由ROS分子引起的氧化应激可导致胃细胞DNA的骤变,然后导致肿瘤构成。但是,由Hp感染引起的炎症也发作ROS,添加胃的氧化应激。

在新宣布的研讨中,研讨人员指出,炎症导致过多的NOX1复合物蛋白发作,以回应来自NF-κB的信号。NF-κB是一种发动对立应激或细菌感染的基因的调理蛋白,也是炎症反响的首要参加者。但是,最重要的是,他们发现NOX1/ROS信号通路导致胃上皮干细胞不受操控地增殖,然后导致肿瘤构成。

了解到这一点,研讨人员运用药物来按捺NOX1复合物的活性,这当即阻挠了胃癌细胞的成长。更令人兴奋的是,在小鼠胃炎模型中,经过损坏NOXO1,居然阻挠了上皮干细胞的增殖。

“咱们总算证明,炎症可增强NOXO1的表达,然后诱导胃上皮干细胞增殖,导致胃肿瘤,”研讨人员解说道。“胃癌是全球第四大常见癌症,逝世率居第二位。若可以在原发部位损坏NOX1/ROS信号通路,则或许避免这种侵袭性疾病的开展。”

参考文献

[1]Eng C, Kim TW, Bendel J, et al. Atezolizumab with or without cobimetinib versus regorafenib in previously treated metastatic colorectal cancer (IMblaze370): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial[J]. Lancet Oncol. 2019 Apr 16.[Epub ahead of print]

[2]https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/coloncancer/79410

[3]https://medicalxpress.com/news/2019-04-highlights-anti-tumor-curcumin-stomach-cancer.html

[4]https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190416094121.htm

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